Ang Cagrilintide ay isang sintetikong peptide na ginagaya ang pagkilos ng amylin, isang hormone na itinago ng pancreas na kumokontrol sa mga antas ng glucose sa dugo at gana.Binubuo ito ng 38 amino acid at naglalaman ng disulfide bond.Ang Cagrilintide ay nagbubuklod sa parehong amylin receptors (AMYR) at calcitonin receptors (CTR), na mga G protein-coupled receptor na ipinahayag sa iba't ibang tissue, gaya ng utak, pancreas, at buto.Sa pamamagitan ng pag-activate ng mga receptor na ito, maaaring bawasan ng cagrilintide ang paggamit ng pagkain, babaan ang mga antas ng glucose sa dugo, at pataasin ang paggasta ng enerhiya.Ang Cagrilintide ay inimbestigahan bilang isang potensyal na paggamot para sa labis na katabaan, isang metabolic disorder na nailalarawan sa pamamagitan ng labis na taba sa katawan at mas mataas na panganib ng diabetes, cardiovascular disease, at cancer.Ang Cagrilintide ay nagpakita ng mga magagandang resulta sa mga pag-aaral ng hayop at mga klinikal na pagsubok, na nagpapakita ng makabuluhang pagbaba ng timbang at pinahusay na kontrol ng glycemic sa mga obese na pasyente na mayroon o walang type 2 diabetes.
Figure 1. Homology model ng cagrilintide (23) na nakatali sa AMY3R.(A) Ang N-terminal na bahagi ng 23 (asul) ay nabuo ng isang amphipathic a-helix, na malalim na nakabaon sa TM domain ng AMY3R, habang ang C-terminal na bahagi ay hinuhulaan na magpatibay ng isang pinahabang conform na nagbubuklod sa extracellular na bahagi ng receptor.(29,30) Ang fatty acid na nakakabit sa N-terminus ng 23, proline residues (na nagpapaliit ng fibrillation), at ang C-terminal amide (mahahalaga para sa receptor binding) ay naka-highlight sa mga representasyon ng stick.Ang AMY3R ay nabuo ng CTR (gray) na nakatali sa RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; orange).Ang modelo ng istruktura ay nilikha gamit ang mga sumusunod na istruktura ng template: isang kumplikadong istraktura ng CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) at isang apo crystal na istraktura ng 23 backbone (pdb code 7BG0).(B) Mag-zoom up ng 23 na nagha-highlight sa N-terminal disulfide bond, isang panloob na salt bridge sa pagitan ng residue 14 at 17, isang "leucine zipper motif," at isang panloob na hydrogen bond sa pagitan ng residues 4 at 11. (inangkop mula sa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Ago 12;64(15):11183-11194.)
Ang ilan sa mga biological application ng cagrilintide ay:
Maaaring baguhin ng Cagrilintide ang aktibidad ng mga neuron sa hypothalamus, ang rehiyon ng utak na kumokontrol sa gana at balanse ng enerhiya (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Maaaring pigilan ng Cagrilintide ang pagpapaputok ng mga orexigenic neuron, na nagpapasigla sa gutom, at nagpapagana ng mga anorexigenic neuron, na pumipigil sa gutom.Halimbawa, maaaring bawasan ng cagrilintide ang pagpapahayag ng neuropeptide Y (NPY) at agouti-related peptide (AgRP), dalawang potent orexigenic peptides, at dagdagan ang expression ng proopiomelanocortin (POMC) at cocaine- at amphetamine-regulated transcript (CART), dalawa anorexigenic peptides, sa arcuate nucleus ng hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Maaari ding mapahusay ng Cagrilintide ang nakakabusog na epekto ng leptin, isang hormone na nagsasaad ng katayuan ng enerhiya ng katawan.Ang leptin ay itinago ng adipose tissue at nagbubuklod sa mga receptor ng leptin sa mga hypothalamic neuron, pinipigilan ang mga orexigenic neuron at ina-activate ang mga anorexigenic neuron.Maaaring pataasin ng Cagrilintide ang sensitivity ng leptin receptors at potentiate ang leptin-induced activation ng signal transducer at activator ng transcription 3 (STAT3), isang transcription factor na namamagitan sa mga epekto ng leptin sa gene expression (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ang mga epektong ito ay maaaring mabawasan ang paggamit ng pagkain at mapataas ang paggasta ng enerhiya, na humahantong sa pagbaba ng timbang.
Figure 2. Pag-inom ng pagkain sa mga daga pagkatapos ng subcutaneous administration ng Cagrilintide 23. (inangkop mula sa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Maaaring i-regulate ng Cagrilintide ang pagtatago ng insulin at glucagon, dalawang hormone na kumokontrol sa mga antas ng glucose sa dugo.Maaaring pigilan ng Cagrilintide ang pagtatago ng glucagon mula sa mga alpha cell sa pancreas, na pumipigil sa labis na paggawa ng glucose ng atay.Ang glucagon ay isang hormone na nagpapasigla sa pagkasira ng glycogen at ang synthesis ng glucose sa atay, na nagpapataas ng antas ng glucose sa dugo.Maaaring sugpuin ng Cagrilintide ang pagtatago ng glucagon sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga amylin receptor at calcitonin receptor sa mga alpha cell, na isinasama sa mga inhibitory G protein na nagpapababa ng mga antas ng cyclic adenosine monophosphate (cAMP) at pag-agos ng calcium.Ang Cagrilintide ay maaari ding magpalakas ng pagtatago ng insulin mula sa mga beta cells sa pancreas, na nagpapahusay ng glucose uptake ng mga kalamnan at adipose tissue.Ang insulin ay isang hormone na nagtataguyod ng pag-iimbak ng glucose bilang glycogen sa atay at mga kalamnan, at ang conversion ng glucose sa mga fatty acid sa adipose tissue, na nagpapababa ng mga antas ng glucose sa dugo.Maaaring mapahusay ng Cagrilintide ang pagtatago ng insulin sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga amylin receptor at calcitonin receptor sa mga beta cell, na isinasama sa mga stimulatory G protein na nagpapataas ng mga antas ng cAMP at pag-agos ng calcium.Ang mga epektong ito ay maaaring magpababa ng mga antas ng glucose sa dugo at mapabuti ang sensitivity ng insulin, na maaaring maiwasan o gamutin ang type 2 diabetes (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Ang Cagrilintide ay maaari ding makaapekto sa paggana ng mga osteoblast at osteoclast, dalawang uri ng mga selula na kasangkot sa pagbuo at resorption ng buto.Ang mga osteoblast ay may pananagutan sa paggawa ng bagong bone matrix, habang ang mga osteoclast ay responsable para sa pagsira ng lumang bone matrix.Ang balanse sa pagitan ng mga osteoblast at osteoclast ay tumutukoy sa masa at lakas ng buto.Maaaring pasiglahin ng Cagrilintide ang pagkakaiba-iba at aktibidad ng osteoblast, na nagpapataas ng pagbuo ng buto.Ang Cagrilintide ay maaaring magbigkis sa amylin receptors at calcitonin receptors sa mga osteoblast, na nagpapagana ng intracellular signaling pathways na nagtataguyod ng osteoblast proliferation, survival, at matrix synthesis (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Maaari ring pataasin ng Cagrilintide ang pagpapahayag ng osteocalcin, isang marker ng pagkahinog at paggana ng osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Ang Cagrilintide ay maaari ding pigilan ang pagkakaiba-iba at aktibidad ng osteoclast, na nagpapababa sa resorption ng buto.Ang Cagrilintide ay maaaring magbigkis sa amylin receptors at calcitonin receptors sa osteoclast precursors, na pumipigil sa kanilang pagsasanib sa mga mature na osteoclast (Cornish et al., 2015).Maaari ring bawasan ng Cagrilintide ang pagpapahayag ng tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), isang marker ng aktibidad ng osteoclast at bone resorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ang mga epektong ito ay maaaring mapabuti ang density ng mineral ng buto at maiwasan o gamutin ang osteoporosis, isang kondisyong nailalarawan sa mababang buto at mas mataas na panganib sa bali (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
